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    西北高原所揭示RNA甲基化修飾調控哺乳動物精原干細胞微環境維持的新機制

    2020-10-14  

      近期,中國科學院西北高原生物研究所楊其恩課題組以小鼠為模型,揭示了RNA甲基化修飾調控哺乳動物精原干細胞微環境維持的新機制。

      成體干細胞命運決定受特殊微環境的嚴密調控,在大多數組織中,微環境的形成和維持機制并不明確。精原干細胞是一類經典的成體干細胞,是哺乳動物精子發生的基礎。精原干細胞自我更新和分化之間的精準平衡依賴于體細胞信號,尤其是支持細胞分泌的生長因子,如GDNF, FGF2和CXCL12等。精原干細胞命運決定異常引起的生殖細胞枯竭可導致不育而生殖細胞過度增殖可引起腫瘤的發生。但目前,支持細胞特異表達微環境因子的轉錄和轉錄后調控機制仍然未知。

      N6-methyladenosine (m6A) 是真核生物mRNA一種普遍的轉錄后修飾,主要由METTL3、METTL14和WTAP形成的甲基轉移酶復合體共同催化完成。西北高原所高原生殖生物學科組發現WTAP、METTL3與METTL14在小鼠睪丸細胞中均有分布,但WTAP在支持細胞中特異性高表達。為研究WTAP在支持細胞中的功能,研究團隊利用CRISPR/Cas9技術構建了支持細胞條件性敲除Wtap小鼠模型,發現敲除小鼠雄性不育。為分析不育的直接原因,研究團隊開展了細胞增殖示蹤、形態分析和精原干細胞移植等試驗,發現和同窩對照小鼠相比,條件性敲除小鼠精母細胞減數分裂和精子變形未受影響,但未分化精原細胞數量隨年齡增長而大幅減少,增殖和分化能力受損,精原干細胞逐漸變少最終枯竭。結合支持細胞m6A測序、轉錄組與翻譯組測序聯合分析,研究團隊發現,WTAP介導的m6A修飾在支持細胞基因可變剪接、轉錄與翻譯過程中發揮關鍵作用,尤其直接參與調控精原干細胞微環境因子CXCL12和CSF1的轉錄,間接影響GDNF的表達。這一調控機制的闡明,為進一步研究RNA甲基化等轉錄后修飾在成體干細胞微環境維持中的作用提供了重要借鑒,為深入研究哺乳動物精原干細胞和體細胞互作的分子機理提供了新的方向。

      相關研究結果以 WTAP Function in Sertoli Cells Is Essential for Sustaining the Spermatogonial Stem Cell Niche 為題,于10月13日在國際干細胞研究學會和Cell出版社主辦的 Stem Cell Reports 雜志以 Article 的形式在線發表。中國科學院西北高原生物研究所賈功雪博士、生物化學與細胞生物學研究所林震博士與西北高原生物研究所博士生閆榮格為共同第一作者,西北高原生物研究所楊其恩研究員為通訊作者。

      該工作得到了國家自然科學基金、青海省自然科學基金項目(團隊)的資助。學科組依托中國科學院高原生物適應與進化重點實驗室和青海省動物基因組學重點實驗室。

      論文鏈接:https://www.cell.com/stem-cell-reports/fulltext/S2213-6711(20)30376-3

      

    支持細胞中WTAP介導的m6A修飾調控精原干細胞命運決定的模式圖

    支持細胞中WTAP缺失導致精原干細胞庫受損與相關基因表達紊亂

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